Auf der Suche nach neuen Arzneistoffen als schnell wirkende Antidepressiva

Alessa Ewertz, Doktorandin Fakultät für Angewandte Naturwissenschaften (Bild: Alessa Ewertz)

Die Promotion von Alessandra Ewertz fokussiert sich auf neuartige psychoaktive Substanzen, welche im Vergleich zu herkömmlichen Antidepressiva einen schnellen und langanhalten antidepressiven Effekt zeigen - sogar bei Patienten, bei denen bislang keine Therapie eine Wirkung gebracht hat.

Immunfluoreszenzaufnahme von iPSC-abgeleiteten Neuronen. Die Wirkstoffe sollen neue Verknüpfungen (rot) zwischen Nervenzellen (Zellkerne blau) schaffen. Der Maßstab entspricht 200µm. Immunfluoreszenzaufnahme von iPSC-abgeleiteten Neuronen. Die Wirkstoffe sollen neue Verknüpfungen (rot) zwischen Nervenzellen (Zellkerne blau) schaffen. Der Maßstab entspricht 200µm. (Bild: Alessa Ewertz/TH Köln)

Aktuell leiden etwa 350 Millionen Menschen weltweit an einer Depression. Damit ist die Anzahl an Patienten in den vergangenen zehn Jahren global um 18% gestiegen.

Eine Depression kann in jedem Lebensalter auftreten und betrifft immer mehr junge Erwachsene. Langanhaltender Stress oder belastende Lebensumstände können zu Depressionen führen – eine Erkrankung, die durch eine beeinträchtigte Neuroplastizität  des Gehirns gekennzeichnet ist und darüber hinaus das Risiko, an einer Demenz zu erkranken, deutlich erhöht.

„Unser Gehirn ist nicht als starres Gebilde anzusehen, welches im erwachsenen Alter ausgereift ist und sich von da an nicht mehr verändern kann. Es ist vielmehr so, dass sich das Gehirn durch die Fähigkeit auszeichnet, auch noch im hohen Alter Dinge neu erlernen zu können, indem neue Verknüpfungen zwischen den Nervenzellen gebildet werden und sogar neue Nervenzellen aus neuronalen Vorläuferzellen entstehen können, die sogenannte „Neurogenese“, erklärt Alessa Ewertz, Doktorandin des Forschungsinstituts InnovAGe (Innovative Arzneistoffe für eine alternde Gesellschaft) der TH Köln. Bei Erkrankungen wie Depressionen oder Demenz ist diese Plastizität des Gehirns stark beeinträchtigt.

Alessandra Ewertz versucht im Rahmen ihrer Promotion unter der Leitung von Prof. Dr. Nicole Teusch,  die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen psychoaktiver Substanzen, die im Gegensatz zu herkömmlichen Antidepressiva bereits nach kurzer Zeit eine antidepressive Wirkung zeigen, zu entschlüsseln.

Derzeit verfügbare Antidepressiva benötigen meist mehrere Wochen bis zum Wirkeintritt. Zudem zeigen aktuelle Therapien bei ca. einem Drittel der Betroffenen gar keine Wirkung, was den hohen Bedarf an verbesserten Arzneimitteltherapien verdeutlicht.

Die psychoaktiven Substanzen, deren Mechanismus Alessa Ewertz aufzuklären versucht, werden aufgrund ihrer dissoziativen und halluzinogenen Effekte als Partydrogen missbraucht, weshalb sie für eine Therapie ungeeignet sind. Ihre Forschungsarbeit fokussiert sich daher auf die „positiven Nebeneffekte“ dieser Substanzen, der schnell und langanhaltenden antidepressiven Wirkung.

Das Ziel der Doktorarbeit ist es, diese „positiven Nebeneffekte“ zu untersuchen, denn bisher konnte der zugrundeliegende molekulare Wirkungsmechanismus, der zur schnellen und langanhaltenden antidepressiven Wirkung führt, nicht vollständig aufgeklärt werden. „Um innovative zellbasierte Testverfahren zu entwickeln, mit denen neue, schnell wirkende Antidepressiva identifiziert werden können, muss der zugrundeliegende Mechanismus erst vollständig verstanden werden“, sagt Alessa Ewertz.

„The human brain in a dish“

In Kooperation mit dem Institut für Neurophysiologie der Universität zu Köln arbeitet Alessa Ewertz mit humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, kurz iPSC (induced pluripotent stem cells). Diese Zellen werden aus Bindegewebszellen  reprogrammiert, sodass sie anschließend in jeden beliebigen Zelltyp differenziert werden können – zum Beispiel in Nervenzellen.

Das Besondere an diesen Zellen ist, dass sie die einzigartige Möglichkeit bieten, die Funktionen lebendender humaner Nervenzellen im Labor zu untersuchen. Dadurch können neue Wirkstoffkandidaten direkt an menschlichen Neuronen untersucht werden und somit die die Vorhersagekraft für die Patienten gesteigert werden.

„Diese Technologie erlaubt es uns, Bedingungen im Labor nachzustellen, ohne dabei auf Neuronen aus Nagetieren zurückgreifen zu müssen, welche sich deutlich von menschlichen Nervenzellen unterscheiden“, ergänzt Prof. Dr. Nicole Teusch von der Fakultät für Angewandte Naturwissenschaften.

In Kooperation mit der Medizinischen Chemie der TH Köln (AG Prof. Dr. El Sheikh) werden nun parallel psychoaktive Substanzen strukturell modifiziert, um den für die antidepressive Wirkung relevanten Teil des Moleküls zu identifizieren und daraus neue Wirkstoffkandidaten mit schneller antidepressiver Wirkung ohne Suchtpotenzial zu generieren.

Darüber hinaus ist eine Zusammenarbeit mit der University of Bath (UK) geplant, an der Prof. Dr. Nicole Teusch aktuell als Gastprofessorin tätig ist. Innerhalb dieser Kooperation soll die Übertragbarkeit der Ergebnisse mit den iPSCs auf die antidepressive Wirkung im Tier näher untersucht werden.

(13.09.18VG)

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